La anemia aplásica es un trastorno de la célula madre hematopoyética que provoca la pérdida de precursores de las células sanguíneas, hipoplasia o aplasia de la médula ósea y citopenias en dos o más líneas celulares (eritrocitos, leucocitos y/o plaquetas). Los síntomas se deben a anemia, trombocitopenia (petequias, hemorragia) o leucopenia (infecciones). El diagnóstico requiere demostrar pancitopenia periférica y una biopsia de médula ósea que revele una médula ósea hipocelular. El tratamiento generalmente implica inmunosupresión con globulina antitimocítica equina y ciclosporina, o trasplante de médula ósea.
(Véase también Generalidades sobre las deficiencias de la eritropoyesis.)
El término anemia aplásica suele implicar una panhipoplasia de la médula ósea con citopenias en al menos dos linajes hematopoyéticos. En cambio, la aplasia pura de eritrocitos se limita a la línea celular eritroide.
Etiología de la anemia aplásica
La anemia aplásica verdadera (más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes) es idiopática en aproximadamente la mitad de los casos. Las causas reconocidas son
Productos químicos (p. ej., benceno, arsénico inorgánico)
Fármacos (p. ej., antineoplásicos, antibióticos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivos, acetazolamida, sales de oro, penicilamina, quinacrina) o toxinas
Hepatitis (seronegativo para los virus de la hepatitis)
Embarazo
Radiación
Virus (virus de Epstein-Barr y citomegalovirus)
Trastornos hereditarios de insuficiencia de la médula ósea debidos a mutaciones genéticas (p. ej., anemia de Fanconi, síndrome de Shwachman-Diamond, disqueratosis congénita)
El mecanismo preciso sigue siendo poco claro, pero en la mayoría de los casos adquiridos, el mecanismo implica un ataque inmunitario a la célula madre hematopoyética. La hematopoyesis clonal se presenta con frecuencia y existe un riesgo de progresión a neoplasia maligna mieloide.
Síntomas y signos de la anemia aplásica
La aparición de la anemia aplásica suele ser insidiosa, y a menudo aparece semanas o meses después de la exposición a un virus, un medicamento o una toxina (p. ej., insecticidas, benceno), aunque en ocasiones puede ser aguda.
En la anemia aplásica, la anemia puede causar debilidad y fragilidad rápida pero grave mientras que la trombocitopenia grave puede causar petequias, equimosis y hemorragia gingival, conjuntival o de otros tejidos. La agranulocitosis suele provocar infecciones potencialmente fatales. No hay esplenomegalia, a menos que sea inducida por hemosiderosis transfusional.
Diagnóstico de la anemia aplásica
Hemograma completo y recuento de reticulocitos
Examen de médula ósea con pruebas citogenéticas (por ejemplo, cariotipo, hibridación fluorescente in situ [FISH, por sus siglas en inglés]) y moleculares (por ejemplo, secuenciación de nueva generación)
Citometría de flujo para el clon de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
Consideración de pruebas genéticas (p. ej., análisis de rotura cromosómica para anemia de Fanconi y análisis de longitud telomérica para trastornos de la biología telomérica), especialmente en pacientes jóvenes o en aquellos con antecedentes familiares sospechosos o dismorfias características
Se sospecha anemia aplásica en pacientes, en particular jóvenes, con pancitopenia. La anemia aplásica grave se define por una médula ósea con < 25% de celularidad (hipocelularidad) y la presencia de ≥ 2 de los siguientes:
Recuento de neutrófilos absoluto < 500/microL (< 0,5 × 109/L)
Recuento absoluto de reticulocitos < 60.000/microL (< 60 × 109/L)
Recuento de plaquetas < 20.000/microL (< 20 × 109/L)
La anemia aplásica muy grave se define como un recuento absoluto de neutrófilos < 200/microL (< 0,2 x 109/L).
La detección de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna mediante citometría de flujo puede excluir un síndrome hereditario (1).
Deberían considerarse pruebas adicionales para detectar síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea, particularmente en pacientes jóvenes o aquellos con antecedentes familiares sugestivos o dismorfias características de otras enfermedades que pueden presentarse de manera similar a la anemia aplásica adquirida (2). Los ejemplos incluyen el análisis de rotura cromosómica para diagnosticar la anemia de Fanconi, las pruebas de longitud de los telómeros para los trastornos de la biología de los telómeros y la consideración de la secuenciación genética.
Referencias del diagnóstico
1. DeZern AE, Symons HJ, Resar LS, Borowitz MJ, Armanios MY, Brodsky RA. Detection of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones to exclude inherited bone marrow failure syndromes. Eur J Haematol 2014;92(6):467-470. doi:10.1111/ejh.12299
2. McReynolds LJ, Rafati M, Wang Y, et al. Genetic testing in severe aplastic anemia is required for optimal hematopoietic cell transplant outcomes. Blood. 2022;140(8):909-921. doi:10.1182/blood.2022016508
Tratamiento de la anemia aplásica
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Si el trasplante no es una opción, se administra inmunosupresión con globulina antitimocítica equina y ciclosporina, con o sin eltrombopag.
En la anemia aplásica, el trasplante de células madre hematopoyéticas es curativo y es el tratamiento de elección, especialmente en pacientes más jóvenes con un donante compatible. Históricamente, se recomendaba la terapia inmunosupresora (p. ej., globulina antitimocítica [ATG], ciclosporina) para los adultos mayores y aquellos sin un donante compatible; sin embargo, con los mejores resultados del tratamiento con trasplantes alogénicos de donantes no relacionados y alternativos, estos trasplantes se utilizan cada vez más como tratamiento de primera línea en estos pacientes. El uso de trasplantes de médula ósea haploidénticos está ampliando el acceso al trasplante de células madre hematopoyéticas.
En aquellos pacientes no aptos para el trasplante o que carecen de un donante, el tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocítica equina (ATG) combinada con ciclosporina produce tasas de respuesta generales de aproximadamente 60 a 70% (1). Pueden ocurrir reacciones alérgicas y enfermedad del suero. Hasta la mitad de los pacientes presenta recidivas a largo plazo o evolución clonal a neoplasia maligna mieloide. En pacientes tratados inicialmente con terapia inmunosupresora que no responden (enfermedad refractaria) o que recaen, se puede considerar el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un segundo ciclo de inmunosupresión (p. ej., adición de un agonista del receptor de trombopoyetina [es decir, eltrombopag], reinstitución de ciclosporina, ATG de conejo, alemtuzumab).
Para los adultos con anemia aplásica grave que reciben terapia inmunosupresora, las guías de consenso de expertos recomiendan ATG, ciclosporina y eltrombopag como manejo inicial según la disponibilidad del donante y la aptitud para el trasplante de médula ósea (2, 3, 4). El eltrombopag ha mostrado eficacia en ensayos clínicos de cuadros iniciales y refractarios con inmunosupresión. La adición de eltrombopag a ATG y ciclosporina produjo tasas de respuesta hematológica más rápidas y mejores en comparación con ATG y ciclosporina solas, pero con una supervivencia general similar a los 2 años (5). Si bien muchos expertos recomiendan la "terapia inmunosupresora triple" (p. ej., ATG, ciclosporina y eltrombopag) sobre ATG más ciclosporina sola, otros evitan la adición de eltrombopag debido a preocupaciones con respecto a la evolución clonal maligna más temprana y la falta de mejora en la supervivencia general.
Referencias del tratamiento
1. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Jun 13;378(25):2450. doi: 10.1056/NEJMx180020]. N Engl J Med. 2011;365(5):430-438. doi:10.1056/NEJMoa1103975
2. DeZern A, Zahurak ML, Symons HJ, et al.. Alternative donor BMT with post-transplant cyclophosphamide as initial therapy for acquired severe aplastic anemia. Blood. 2023;141(25): 3031-3038. doi:10.1182/blood.2023020435
3. Winkler T, Fan X, Cooper J, et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood. 133(24):2575–2585, 2019. doi: 10.1182/blood.2019000478
4. Babushok DV, DeZern AE, de Castro CM, et al. Modified Delphi panel consensus recommendations for management of severe aplastic anemia. Blood Adv. 2024;8(15):3946-3960. doi:10.1182/bloodadvances.2023011642
5. Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2022;386(1):11-23. doi:10.1056/NEJMoa2109965
Conceptos clave
La anemia aplásica involucra una panhipoplasia de la médula ósea con anemia, leucopenia y trombocitopenia asociadas.
Muchos casos son idiopáticos, pero los productos químicos, los medicamentos o drogas o la radiación pueden ser causas.
El examen de la médula ósea muestra un grado variable de hipocelularidad.
El tratamiento consiste en trasplante de células madre o inmunosupresión con globulina antitimocítica equina y ciclosporina, con o sin eltrombopag.
